Это тайна мутации, шутка природы, ошибка

[egovoru]

Наследственная изменчивость – необходимое условие биологической эволюции. В середине 20-го века ее по умолчанию считали константой, а роль переменных отводили направлению и степени давления отбора. Однако быстро выяснилось, что интенсивность мутагенеза зависит от условий среды (и сегодня, когда мы лучше знаем матчасть, это совсем не кажется неожиданностью). Причем задействован тут не единый регуляторный механизм, а множество их – даже у одной и той же кишечной палочки, на которой их в основном и изучают. Ни в коей мере не будучи специалистом в этой области, я обещала уважаемому ablertus'у хотя бы вчерне разобраться по литературе, что же известно на сегодняшний день?

Любимый объект молекулярно-генетических исследований на бактериях – ген β-галактозидазы, фермента, расщепляющего лактозу. Существуют мутации, начисто вырубающие функцию этого белка. В размножающейся популяции мутантных бактерий время от времени появляются ревертанты, несущие возвратные мутации к дикому типу, причем частота этих реверсий низка, если выращивать бактерии в среде без лактозы, но повышается, если дать им только лактозу как единственный источник пищи. Более того, молекулярные механизмы, ответственные за появление ревертантов в этих двух случаях, совершенно различны. Казалось бы, налицо направленное адаптивное влияние среды на гены, не так ли?

Так, да не так. Когда проводились первые эксперименты такого рода, еще не было технических возможностей отслеживать, а что же происходит в других участках генома? Когда же такие возможности появились, выяснилось, что частота мутаций повышается вовсе не только у гена β-галактозидазы, но и у многих других генов, не имеющих никакого отношения к метаболизму лактозы.

Текущая модель стресс-индуцированного мутагенеза предполагает, что его адаптивность заключается просто в том, что общее увеличение числа мутаций повышает и вероятность появления полезных мутаций, помогаюших справляться со стрессом. Оказалось, однако, что далеко не все виды стресса приводят к увеличению числа мутаций: в некоторых случаях число мутаций не меняется, но происходят качественные изменения в самом характере мутаций – скажем, увеличивается число однонуклеотидных замен, но снижается число делеций (потерь участков ДНК). Пока непонятно, есть ли в этом какой-то эволюционный смысл – исследования продолжаются.

Автор последнего упомянутого обзора предлагает заменить понятие «стресс-индуцированного мутагенеза» понятием «стресс-индуцированной генетической вариабельности», чтобы подчеркнуть изменение не только числа, но и характера мутаций при стрессе

Comments

[lj-frank-bot.livejournal.com]

Hello!
LiveJournal categorization system detected that your entry belongs to the category: Наука (https://www.livejournal.com/category/nauka?utm_source=frank_comment).
If you think that this choice was wrong please reply this comment. Your feedback will help us improve system.
Frank,
LJ Team

[egovoru.livejournal.com]

Правильно, Фрэнк!

[serge no (from livejournal.com)]

частота мутаций повышается вовсе не только у гена β-галактозидазы, но и у многих других генов, не имеющих никакого отношения к метаболизму лактозы

А лактоза тогда при чём? Механизм повышения частоты мутаций какой-то лактозоспецифический? Может, это не механизм вообще, а просто процессу копирования генома плохеет?

[kauri-39.livejournal.com]

Или всё-таки есть какое-то влияние мутации одного гена на "логически связанные" с ним другие гены. Частота их мутаций повышается, чтобы было из чего выбрать соответствие новому гену бета-галактозидазы - организм клетки всё-таки общий для всех её генов.

[serge no (from livejournal.com)]

Для этого был бы нужен механизм размножения генома, полагающийся не на тупое поэлементное копирование, а руководствующийся какими-то "логическими связями" и манипулирующий результатами мутаций. При этаком техническом навороте непонятно, зачем и мутации. Чего б ему тогда самому не реагировать на изменения среды и не инициировать перестройку генома без ожидания сомнительных случайностей.

[egovoru.livejournal.com]

"Логически" (то есть, функционально) связанные гены, действительно, часто располагаются рядом на цепи ДНК (особенно у прокариот, как кишечная палочка, о которой идет речь). Это обеспечивает координированную регуляцию их экспрессии (то есть, синтеза на них РНК), что, очевидно, имеет приспособительное значение, поскольку белки-продукты этих генов участвуют в одном физиологическом процессе.

Но вот представить себе регуляторный механизм, согласно которому увеличение частоты мутагенеза одного гена повлияло бы на другие гены, даже функционально связанные, не очень-то легко, ведь процессы репликации ДНК и синтеза на ней РНК никак не связаны.

[egovoru.livejournal.com]

Лактоза здесь выступает в качестве фактора среды, предположительно вызывающего адаптивные генетические изменения (восстановление функции расщепления лактозы). И действительно, добавление лактозы к среде увеличивает число реверсий (т.е., полезных в этих условиях мутаций). Но объясняется это повышением в этих условиях частоты мутагенеза как такового, а не появлением именно полезных мутаций.

[serge no (from livejournal.com)]

Ну, понятно, что в качестве фактора среды. Непонятно, насколько специфического фактора. Если это общий мутаген наподобие радиации, то какой смысл говорить, что он вызывает повышение частоты мутаций "не только у гена β-галактозидазы"? Ему в таком случае вообще существование этого гена до лампочки. Вызывает повышение частоты мутаций в принципе, и всё. Или не до лампочки? По какой, собственно, причине лактоза является этим фактором?

[evgeniirudnyi.livejournal.com]

Непонятно, почему процентное отношение полезных мутаций должно было бы увеличиться.

[egovoru.livejournal.com]

Это гипотеза, которую проверяли в этом эксперименте. Она предполгает, что изменение условий среды (в данном случае, добавление в нее лактозы) должно приводить к увеличению частоты полезных в этих условиях мутаций. И эта частота действительно увеличивается, но только потому, что увеличивается общее число мутаций.

[greygreengo.livejournal.com]

На картинке можно увидеть обычный п-н-п (или н-п-н, кому как нравится) транзистор, в котором управляющий слабый сигнал идет возвратом на эмиттер, но совершенно отсутствуют другие возможные выходы, для того, чтобы это устройство можно было как-то разумно использовать в какой-нибудь схеме.

[egovoru.livejournal.com]

Неожиданная аналогия :)

[riftsh.livejournal.com]

> есть ли в этом какой-то эволюционный смысл

Чтобы понять, есть ли смысл, правильнее смотреть на мутации на уровне аминокислот, а не нуклеотидов. Там немедленно выявляются коррелированные и коэволюционные мутации в белках, кодируемых генами из самых разных частей генома. Часто (но видимо не всегда) такие мутации сосредоточены в позициях, связанных с физическим или функциональным взаимодействием этих белков. Еще один эволюционный механизм — компенсаторные мутации, помогающие адаптироваться к эффектам, вызванным вредными мутациями.

[egovoru.livejournal.com]

Да, разумеется, чтобы понять, есть ли адаптивное значение, нужен анализ последствий этих мутаций на уровне аминокислот, и, более того, нужен анализ функциональных последствий аминокислотных замен, если таковые произошли. Насколько я понимаю, последнее - самый трудоемкий этап. Когда мутации - маркеры выживания на селективной среде (как в данном случае: на среде с лактозой как единственным источником углерода выживают только ревертанты), их легко подсчитать, а вот как определить фенотипический эффект мутаций, когда он не такой драматический?

Еще меня беспокоит детский вопрос о возможности мутаций в ходе самого секвенирования. Секвенирование - это ведь тоже ПЦР, а у любой полимеразы точность - конечная. Как же убедиться, что мутация в результате секвенирования - это мутация в самом образце, а не продукт ошибки репликации в процессе секвенирования? Разве что повторить секвенирование одного и того же образца несколько раз? Много лет отсылаю свои плазмиды на сиквенс, а ответа на этот вопрос не знаю :(

Что же касается координированного увеличения частоты мутаций в функционально связанных генах, то вопрос в том, с чем это связано? Тут, видимо, надо выяснять детали того, за счет каких именно механизмов увеличивается вероятность мутаций при стрессе, а их что-то уж больно много.

[ablertus.livejournal.com]

Интересно, что в описанном Вами случае наличие стресса вообще неочевидно. "Если лактозу добавить" может означать добавление лактозы к среде, уже содержащей все необходимое для выживания и в отсутствие галактозидазы. Но тогда это не стресс, а просто упущенная возможность. Или все-таки из среды убирали другие субстраты - глюкозу, например?

[egovoru.livejournal.com]

"Или все-таки из среды убирали другие субстраты - глюкозу, например?"

Да, именно так - простите, что я недостаточно ясно написала это в посте, сейчас я это исправила. Бактерии высевали на среду, содержащую только лактозу в качестве источника пищи. Стрессом же являлась не лактоза как таковая, а голодание.

Вот резюме исходной статьи, а полный ее текст доступен по ссылке из поста:

"Mutation rates are generally thought not to be influenced by selective forces. This doctrine rests on the results of certain classical studies of the mutations that make bacteria resistant to phages and antibiotics. We have studied a strain of Escherichia coli which constitutively expresses a lacI-lacZ fusion containing a frameshift mutation that renders it Lac(-). Reversion to Lac(+) is a rare event during exponential growth but occurs in stationary cultures when lactose is the only source of energy. No revertants accumulate in the absence of lactose, or in the presence of lactose if there is another, unfulfilled requirement for growth. The mechanism for such mutation in stationary phase is not known, but it requires some function of RecA which is apparently not required for mutation during exponential growth."

[ablertus.livejournal.com]

Думаю, с случае изменчивостью (как и со свободой воли) нужно начать с определения терминов. Наследственная изменчивость на уровне отдельного генома зависит от сугубо механических факторов - частота мутаций, точность репликации, репарация. Но на уровне популяции вступают гораздо более сложные и, как мне кажется, более интересные механизмы. Самые очевидные - это размер популяции и селективный пресс: чем они меньше, тем выше изменчивость. Но могут быть и еще более нетривиальные закономерности, особенно на длительных временных отрезках. Тут может оказаться, что эволюционные линии с более высокой изменчивостью лучше переживают экосистемные катаклизмы (и даже массовые вымирания), чем менее изменчивые. Это лишь предположение, но в его основе вопрос: огромная морфологическая изменчивость насекомых, например - это результат их эволюционного успеха или его причина? Или просто случайность?

[egovoru.livejournal.com]

"Самые очевидные - это размер популяции и селективный пресс: чем они меньше, тем выше изменчивость"

Что касается изменчивости (наследственной), то, мне кажется, она определена совершенно четко и всеми понимается совершенно одинаково: наследственная изменчивость - это различия в ДНК между организмами в популяции.

Насколько я понимаю, селективный пресс к изменчивости не относят: это уже то, что с изменчивостью работает. То же касается и размера популяции: этот фактор играет важную роль в эволюции, потому что отбор в больших и малых популяциях протекает по-разному. Мутации - это всегда индивидуальные события (т.е., затрагивают только один организм). Соответственно, влияние этого одного организма на генофонд популяции тем меньше, чем больше ее размер. Но на саму изменчивость, т.е. на вероятность появления генетических изменений, размер популяции не влияет - ну, разве что повышенная плотность населения является стрессовым фактором, влияющим на частоту мутагенеза. Но это именно плотность, а не абсолютное число организмов. Каким образом индивидуальный организм мог бы знать именно о числе особей в популяции, не очень понятно. Он же не проводит перепись?

"эволюционные линии с более высокой изменчивостью лучше переживают экосистемные катаклизмы (и даже массовые вымирания), чем менее изменчивые"

Насколько я понимаю, это так и есть, и это было продемонстрировано по крайней мере на математических моделях. Если условия долгое время не меняются, и организмы уже приспособились к ним, то нет смысла часто мутировать, потому что большинство мутаций вредно. А вот если условия резко меняются и становятся неблагоприятными, то имеет смысл мутировать часто, потому что какая-нибудь из мутаций может оказаться полезной в новых условиях и обеспечит выживание.

[ablertus.livejournal.com]

>> наследственная изменчивость - это различия в ДНК между организмами в популяции.

Так и есть. Но при большой популяции и сильном прессе большинство этих различий будет отсечено - независимо от частоты мутаций. А в обратном случае могут выживать и сохраняться вполне нейтральные и даже субоптимальные признаки. На выходе имеем больше различий в ДНК между организмами в популяции, то есть искомую наследственную изменчивость. Определение то же, но механизмы разные.

[a-gorb.livejournal.com]

Спасибо! Очень интересно.

”молекулярные механизмы, ответственные за появление ревертантов”
” в некоторых случаях число мутаций не меняется, но происходят качественные изменения в самом характере мутаций”
А не могли бы вы пояснить про эти молекулярные механизмы, которые отвечают за мутации?

Тут, конечно, интересный момент. Может быть два варианта. 1) Мутации вызваны внешними причинами, например, радиация, космические лучи, квантовые эффекты. 2) Мутации происходят под действием определенного молекулярного механизма, который имеется в самом организме. Но тогда этот сам механизм будет развиваться в процессе эволюции, т.к. этот механизм ничем не отличается в этом смысле от других механизмов организм. Тогда получается, что сама способность к эволюции подвержена самой этой эволюции.

[egovoru.livejournal.com]

"Тогда получается, что сама способность к эволюции подвержена самой этой эволюции"

Да, именно так - Вы ухватили самую суть дела! Частота мутаций - это регулируемый самим организмом параметр, и эта регуляция имеет глубокий адаптивный смысл. Если условия долго не меняются, и организмы уже к ним хорошо приспособлены (за счет очищающего отбора), то иметь высокую частоту мутаций невыгодно, поскольку большинство мутаций вредны и будут только разрушать уже достигнутую приспособленность. А вот если условия вдруг резко меняются и становятся неблагоприятными, имеет смысл увеличить частоту мутагенеза, потому что среди множества мутаций будут и такие, которые помогут выжить в новых условиях.

Механизмы, обеспечивающие регуляцию частоты мутагенеза в зависимости от условий, делятся на по крайней мере три класса. Первый - это переключение на другие ДНК-полимеразы, которые работают с меньшей точностью (делают больше ошибок при репликации ДНК). Такие есть в клетке всегда, но в нормальных условиях они заблокированы, а в стрессовых - активизируются.

Второй механизм, включающий в себя множество вариантов - это снижение активности ферментов, исправляющих мутации. В норме они исправляют большинство ошибок репликации и других поломок (от УФ, в частности), а в стрессовых условиях их действие приостанавливается.

И, наконец, третий механизм - это увеличение активности транспозонов, мобильных генетических элементов. От того, где именно в геноме сидит конкретный траспозон, зависит работа близлежащих генов (вплоть до полного выключения их, если траспосон засел в центре его кодирующего участка). В клетке всегда есть много генов, выключенных сидящими в их центре транспозонами, а если транспозон станет активным и переберется в другое место, то такой ген может опять начать нормально работать. И наоборот, тот ген, который раньше работал, перестанет работать, если в его центр "приземлится" транспозон. А ведь этот ген мог быть геном какого-нибудь белка-репрессора, и убирание этого репрессора активизирует работу какого-то другого гена. В общем, в клетке есть сложная динамическая система "сдержек и противовесов", и частота мутаций - это результат работы этой системы, а не просто пассивный итог облучения и т.д.

При этом все сказанное выше в основном относится к бактериям и другим одноклеточным организмам. У многоколеточных стресс-индуцированное повышение частоты мутаций замечено, например, у раковых клеток. Ну и, конечно, оно есть у предшественников лимфоцитов при предъявлении антигена, что мы обсуждали в одном из предыдущих постов.

Но лимфоциты - это соматические клетки, то есть, генетические изменения в них не передаются потомству, а значит, не могут напрямую влиять на эволюцию. А вот такого, чтобы половые клетки многоклеточных реагировали на стресс увеличением интенсивности мутагенеза, вроде пока не обнаружено. Но эта область исследований относительно новая - может, еще найдут.

[a-gorb.livejournal.com]

Спасибо за дополнительные пояснения.

Когда я про такое читаю, не перестаю удивляться и восхищаться, как далеко продвинулась наука. Ведь исследовать все это крайне сложно. Мы тоже исследуем объекты нано и микро масштабов, но они не живые и гораздо проще. И то, часто ничего не понимаем.

[marigranula.livejournal.com]

Родила женщина негритенка. В вестибюле роддома сидит ее муж - здоровенный мужчина свирепого вида. Увидев его, медсестра не решилась сообщить такую
новость. Позвала дворника, налила ему спирта и говорит: - Пойди скажи Иванову, что у него родился негритенок. Только объясни все
хорошенько. Скажи, что, мол, загрязнение окружающей среды, гены, мутация. Дворник тяпнул спирта, зашел в
вестибюль и говорит:
- Иванов!
- Я.
- Дурак ты, Иванов: сейчас ж загрязнение вокруг, мутатор мыть надо! Негр у тебя родился. Геной назвали.
Offtopic — а у Вас аватарка символизирует улитку на склоне?

[egovoru.livejournal.com]

От нашего стола к Вашему:

"У графа С** был арап, молодой и статный мужчина. Дочь его от него родила. В городе о том узнали вот по какому случаю. У графа С** по субботам раздавали милостыню. В назначенный день нищие пришли по своему обыкновению; но швейцар прогнал их, говоря сердито: «Ступайте прочь, не до вас. У нас графинюшка родила арапчонка, а вы лезете за милостыней»."

А что касается улитки, то нет, это не из Стругацких, а из Сэлинджера (https://egovoru.livejournal.com/28710.html): в одной из его повестей герой цитирует это стихотворении Иссы. В школьные годы оно мне так понравилось, что изображение улитки на склоне Фудзи я нарисовала в качестве экслибриса на всех своих книжках. А Стругацкую улитку я так никогда и не прочла: в юности не дошли руки, а в зрелом возрасте было попробовала и сразу соскучилась.

Недавняя же перемена аватара связана с тем, что я наткнулась на эту картинку в чужом посте про Базель - там у какого-то питейного заведения такая вывеска; оно называется "У красной улитки". Мне эта вывеска очень понравлась, и автор фото разрешила мне его использовать.

Что почитать

[livejournal.livejournal.com]

User jenya444 referenced to your post from Что почитать (https://jenya444.livejournal.com/794335.html) saying: [...] смысл – исследования продолжаются. ... " https://egovoru.livejournal.com/184747.html [...]