Достигнут лишь первый рубеж еще

[egovoru]

Как я уже рассказывала, в профессиональном смысле мне повезло почти как Фарадею: экзотическая и начисто лишенная всякой практической полезности область, которой я начала заниматься еще студенткой, внезапно стала весьма востребованной в медицине. Оказалось, светочувствительные белки, управляющие движением одноклеточных водорослей, можно использовать для коррекции патологических отклонений в работе нейронов. На модельных животных это делают уже несколько лет, а пару месяцев назад появилась, наконец, первая статья о применении такого белка для восстановления зрения у слепого пациента-человека.

Его слепота была вызвана дегенерацией светочувствительных клеток сетчатки, так что водорослевый белок вставили в клетки другого слоя, в норме на свет не реагирующие. Для доставки в них гена этого белка использовали аденоассоциированный вирус, наиболее перспективный для генной терапии благодаря предсказуемости его поведения в организме. Одной инъекции вируса, несущего водорослевый ген, хватило на то, чтобы пациент мог определять положение и число предметов на столе по крайней мере на протяжении пяти месяцев. Авторы называют свой результат только «частичным» восстановлением зрения, но мне уже попадался в сети длинный список слепых от рождения людей, желающих подвергнуться этой процедуре.

Подобные вирусные конструкции проходят клинические испытания и для лечения многих других болезней, вызванных генетическими нарушениями, но во всех этих случаях они несут просто здоровые версии человеческих генов. Как я понимаю, эта публикация – первый пример использования гена другого организма для терапевтических целей.

Значит ли это, что, нащупав безопасные способы генетической модификации самих себя, от лечения болезней мы перейдем к улучшению своей природы путем заимствования полезных генов наших меньших братьев?

Иллюстрация из обсуждаемой статьи,
показывающая пациента за прохождением теста на зрение

Comments

[lj-frank-bot.livejournal.com]

Hello!
LiveJournal categorization system detected that your entry belongs to the following categories: Лытдыбр (https://www.livejournal.com/category/lytdybr?utm_source=frank_comment), Медицина (https://www.livejournal.com/category/medicina?utm_source=frank_comment), Наука (https://www.livejournal.com/category/nauka?utm_source=frank_comment).
If you think that this choice was wrong please reply this comment. Your feedback will help us improve system.
Frank,
LJ Team

[egovoru.livejournal.com]

"Лытдыбр" лишний. Я бы на твоем месте, Фрэнк, вообще не использовала это уродливое слово!

[marigranula.livejournal.com]

"мы перейдем к улучшению своей природы путем заимствования полезных генов наших меньших братьев?"
Не думаю. Скорее будем постепенно становится киборгами — это более практично.
ps Это не в смысле шутки, я так действительно думаю.

[egovoru.livejournal.com]

Технические протезы сетчатки тоже разрабатываются, но тут сразу возникает проблема совместимости их с биологическими тканями.

[marigranula.livejournal.com]

Люди с вакциной не на жизнь а на смерть борются, а тут ДНК водоросли пациенту пересаживают. Идешь такой по улице, а тебе навстречу человек с морской капустой растущей из глаз (как вишневое дерево у оленя)! Исследование то небось Бил Гейтс финансировал?

[egovoru.livejournal.com]

"Исследование то небось Бил Гейтс финансировал?"

Нет, Гейтс, кажется, не имел к этому никакого отношения: это вообще европейская разработка. Вот что авторы пишут в статье насчет своих источников финансирования:

"The study was supported by the following sources of funding: GenSight Biologics; French Programme Investissements d’Avenir IHU FOReSIGHT, no. ANR-18-IAHU-01 (J.-A.S., A.A. and I.A.) and RHU LIGHT4DEAF no. ANR-15-RHU-0001 (J.-A.S. and I.A.), BPI France (grant no. 2014-PRSP-15 to J.-A.S.), Foundation Fighting Blindness (J.-A.S. and I.A.) and Fédération des Aveugles de France and French National Research Agency (no. ANR-18-CHIN-0002 to A.A.)."

[val000.livejournal.com]

Ну, это ещё не скоро, надеюсь.

[egovoru.livejournal.com]

А слепые люди надеются, что скоро :)

[01a2c4d6.livejournal.com]

Здорово. Удачи в изысканиях!

[egovoru.livejournal.com]

Спасибо, но сама я со слепыми людьми - и даже мышами - не работаю. Наша задача - отыскание новых перспективных вариантов таких белков, выяснение механизмов их работы и молекулярная инженерия их с целью улучшения их полезных свойств.

Евгеника в "новой" одежде :)

[mynameisanonym.livejournal.com]

Невижу ничего плохого в том, чтобы модифицировать человека. Однако, зная крайности человеческой породы, можно предположить, что всё может принять весьма "оригинальные формы" как у Лема в его , точно не помню, "Звездных дневниках Ийона Тихого". Там помнится модифицировались тела людей в соответствии с текущей модой :)

Re: Евгеника в "новой" одежде :)

[egovoru.livejournal.com]

Да, как только какая-то технология становится широко доступной, у людей возникает много идей, как ее можно использовать, и далеко не все из них - здравые. Пока трудно предсказать, как это будет развиваться, и будет ли вообще.

[mynine.livejournal.com]

Мой ответ на вопрос — скорее всего, да.

Собственно, вся история медицины говорит что предотвратить гораздо проще, чем лечить. И научиться исправлять ошибки природы (которая создавала наши тела слепым подбором более удачных вариантов, и потому всегда с опозданием) было бы почти идеальным решением этой проблемы. Наши организмы, предназначенные для относительно недолгой жизни в саванне небольшими группами особей в полуголодных условиях среди хищников, давно уже не подходят к нашему современному технологичному миру, где совсем другие условия и совсем другие вызовы и требования.

[egovoru.livejournal.com]

Пока трудно предсказать, как дело пойдет дальше. Не исключено, что нашей магистральной дорогой все же останется использование внешних технических устройств, а не переделка собственного тела. В конце концов, именно эта эволюционная стратегия позволила нам завоевать планету.

[ira-k.livejournal.com]

это очень круто!

[egovoru.livejournal.com]

Да, но посмотрим, как это направление будет развиваться дальше - могут обнаружиться какие-то подводные камни.

[livelight]

А что говорит собственный иммунитет пациента про эти чуждые белки?

[egovoru.livejournal.com]

Поразительно, но эти белки оказались на редкость мало иммуногенными, хотя в организме человека нет ничего похожего.

[ald1976.livejournal.com]

А может и не повезло, а все закономерно?

Было произведено энное количество исследований по конкретным белкам, настолько большое, чтобы это заметили окружающие. И кто-то взял и утянул свою норку.

Причем таких белков может быть сколько-угодно, но в оборот взяли ваши, потому, что про них известно. Другой вариант - такие белки огромная редкость и у "офтальмологов" просто выбора не было.

Так что если и говорить о везении, то только по срокам. Вам повезло застать обе серии исследований.

[egovoru.livejournal.com]

"Было произведено энное количество исследований по конкретным белкам, настолько большое, чтобы это заметили окружающие"

Не совсем так. Когда я начинала заниматься этой проблемой, никаких белков вообще известно не было: просто знали, что водоросли плывут на свет, и что при этом они генерируют деполяризующий мембрану электрический ток, но было непонятно, как именно они это делают - все попытки выделить фоторецепторный белок из клетки ни к чему не привели. А вот когда полностью отсеквенировали геном одной из таких водорослей, то нашли там гены, кодирующие белки, похожие на ранее известную светоактивируемую протонную помпу из прокариот. А когда вставили этот ген в клетки животного, то обнаружили, что это вовсе не помпа, а канал, а если эта клетка - нейрон, то фотоактивация этого канала деполяризует мембрану и стимулирует генерацию импульсов. И вот тут уж все заверте... :)

"Причем таких белков может быть сколько-угодно, но в оборот взяли ваши, потому, что про них известно"

Да, с тех пор, как обнаружили первый такой белок, их уже понаоткрывали до черта: водорослей ведь много разных видов, и у каждого - по нескольку таких белков. Более того, обнаружилось, что подобные белки есть не только у водорослей, но и у некоторых гетеротрофных микроорганизмов. Собственно, мы-то как раз занимаемся именно этим - ищем новые такие белки и пытаемся понять, как они работают на молекулярном уровне.

[vermishell.livejournal.com]

Безопасность генетических способов модификации спорный вопрос. Потом, я вообще не верю в способность людей модифицировать объекты размером 80 нанометров. Я антиреалист, для меня все эти рнк и днк это просто модели, которые все привыкли использовать, но на самом деле все обстоит совсем по другому.

[egovoru.livejournal.com]

"я вообще не верю в способность людей модифицировать объекты размером 80 нанометров"

Ну так, такие вещи ведь не руками делаются, а нанометровыми же орудиями - а именно, специальными белковыми молекулами :)

А безопасность - да, ее степень выяснится только со временем, если эту терапию будут развивать.

[woodenfriend.livejournal.com]

а можно про механизм этой генной модификации?
аденоассоциированный вирус встраивает нужные гены в предсказуемое место, как ретровирусы. но клетки пострадавшие от вируса почему-то не убиваются организмом, а остаются модифицированными, клепают нужный белок и работают как задумано. в целом так? но столько мелких вопросов возникает. он размножается только в специфичных тканях или встраивает ген светочувствительного белка во все соматические подряд клетки, но и на нужные тоже перепадает? почему после внедрения нужных генов работа вируса заканчивается? обычно ведь они размножаются пока клетка не лопнет или не будет уничтожена. и тот и другой вариант плохие, нужно же чтобы модифицированная клептка уцелела. может, они вообще не размножаются? а эффект со временем пропадает почему? из-за замещения модифицированных клеток немодифицированными, просто потому что последних больше? или иммунная система их всё-таки давит со временем?

p.s. я вижу ссылку на nature, но там уровень для меня высоковат :)

[egovoru.livejournal.com]

Я тоже знаю не все детали, потому что мы-то работаем с этими белками в основном в пересеваемой культуре клеток, а их даже не нужно инфицировать вирусами, чужеродная ДНК в них проникает и после простой химической модификации. Но постараюсь ответить в меру своего понимания.

"аденоассоциированный вирус встраивает нужные гены в предсказуемое место, как ретровирусы. но клетки пострадавшие от вируса почему-то не убиваются организмом, а остаются модифицированными, клепают нужный белок и работают как задумано. в целом так?"

Аденоассоциированные вирусы (AAV), которые используют как векторы для генной терапии, предварительно модифицируют, а именно вырезают из их генома гены, ответственные за размножение вируса и за встраивание вирусной ДНК в хромосому. В результате векторная ДНК, несущая ген нашего белка, существует в клетке в виде отдельной молекулы и не передается потомкам, если эта клетка делится. Особенность AAV в том, что организм не распознает и не уничтожает пораженные ими клетки, и это их свойство как раз и пригодилось для генной терапии.

"он размножается только в специфичных тканях или встраивает ген светочувствительного белка во все соматические подряд клетки, но и на нужные тоже перепадает?"

Разные варианты ("серотипы") AAV обладают разным сродством ("тропизмом") к разным тканям. Например, AAV2 преимущественно поражает именно нейроны. Дополнительная специализация достигается за счет использования тканеспецифических промотеров для нашего гена. Промотер - это регуляторный участок ДНК, который сам ничего не кодирует, но инициирует транскрипцию (синтез РНК) близлежащего гена. В разных тканях действуют разные промотеры (этим и обеспечивается разнообразие тканей, хотя во всех клетках данного организма имеется совершенно одинаковая ДНК). Когда создают векторы для генной инженерии, в них включают промотеры, активные именно в той ткани, куда мы хотим доставить наш белок.

"почему после внедрения нужных генов работа вируса заканчивается? обычно ведь они размножаются пока клетка не лопнет или не будет уничтожена. и тот и другой вариант плохие, нужно же чтобы модифицированная клептка уцелела. может, они вообще не размножаются?"

Последняя Ваша догадка - верная, как я уже объяснила выше.

"а эффект со временем пропадает почему? из-за замещения модифицированных клеток немодифицированными, просто потому что последних больше? или иммунная система их всё-таки давит со временем?"

Экстрахромосомная ДНК не так стабильна, как ДНК в хромосоме, где она зашищена гистонами и другими белками. В клетке полно ферментов-нуклеаз, которые рано или поздно расправляются с бесхозно валяющимися ДНК, потому что от последних, как правило, не приходится ждать ничего хорошего.

[vadperez.livejournal.com]

сейчас развиваются методы предсказания структуры пользуясь ИИ. Там есть интересные наработки, могут наверно позволить проверить третичную структуру последовательности. По крайней мере для того, чтобы установить канал там или что.

[egovoru.livejournal.com]

Для нескольких таких водорослевых белков уже сделали рентгеноструктурный анализ кристаллов, в том числе, для одного сделали фемтосекундный анализ (https://elifesciences.org/articles/62389) фотоактивации, то есть, получили серию кристаллических структур через определенные промежутки после освещения. Правда, в кристалле собственно канал не открывается - молекулы слишком стиснуты, но зато видно, какие преобразования к этому приводят.

А то, что там открывается канал, когда белок находится в мембране, отчетливо видно по электрическим измерениям: генерируемые токи пассивны, то есть, они следуют электрохимическому градиенту ионов. Правда, канал этот обладает довольно низкой удельной продовидмостью, так что в этом смысле он скорее пассивный переносчик. Есть также другие подобные белки, которые осуществляют светозависимый активный перенос - то есть, являются ионными помпами, а не каналами (из них исторически первый открытый и самый известный - бактериородопсин).

[nesergo.livejournal.com]

Хмм.. Интересно!
Да только вот мне кажется, что скоро настоящая медицина и все эти достижения будут доступны лишь для избранных - богатых, знаменитых и власть имущих. А простым смертным остаётся лишь делать прививки да лечиться по интернету у всяких гадалок...

[egovoru.livejournal.com]

Чем совершеннее становится медицина, тем дороже она стоит - причем объективно: одно дело, когда не знали никаких средств лечения, кроме компрессов (я заведомо утрирую), и совсем другое, когда научились делать сложнейшие операции вроде коронарного шунтирования. Такие операции, конечно, обходятся дорого: тут нужны и специалисты высокого класса, и сложное оборудование, и уникальные материалы. Но, наверное, все же хорошо, что они хотя бы в принципе доступны? А как сделать так, чтобы они были доступны всем, кто в них нуждается - это уже отдельный вопрос. Сейчас самое распространенное решение - это страховая медицина, но, возможно, в будущем найдут и какие-то другие способы.

Кстати, как раз генная терапия не должна быть особо дорогой: это ведь простой укол, его любая медсестра сможет сделать. Другое дело, что разработка того, что нужно колоть - дело очень и очень непростое.

это классно!

[panoramov.livejournal.com]

Поздравления учёным!!! Даже если будут побочные эффекты, слепой человек полжизни отдаст за возможность видеть. Восстановление повреждённых тканей с помощью биотехнологий — очень круто.

Значит ли это, что, нащупав безопасные способы генетической модификации самих себя, от лечения болезней мы перейдем к улучшению своей природы путем заимствования полезных генов наших меньших братьев?

Там видно будет, но об этом рано говорить.

Re: это классно!

[egovoru.livejournal.com]

Ну, меня-то появление этой статьи особенно радует потому, что, если десйтвительно окажется, что это работает, это будет означать, что нам не перекроют финансировние :)

Но мы не занимаемся собственно лечением слепоты, а только ищем в природе новые варианты подобных белков с более подходящими для медицинских приложений свойствами, а также пытаемся улучшить эти своийства путем молекулярной инженерии.